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          終于來了!干細胞產業迎政策信號| 觀點與方案

          佚名 來自: 安永 2021-08-19

          終于來了!干細胞產業迎政策信號

          前言2021年8月17日,國家藥品監督管理局 (NMPA) 藥品審評中心在其網站上發布了“關于公開征求《人源性干細胞產品藥學研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》意見的通知”[1],預示將對按藥品進行開發的干細胞產品的規范延伸

          前言

          2021年8月17日,國家藥品監督管理局 (NMPA) 藥品審評中心在其網站上發布了“關于公開征求《人源性干細胞產品藥學研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》意見的通知”[1],預示將對按藥品進行開發的干細胞產品的規范延伸至藥學研發和申報。對此,我們第一時間聯系到李一佳博士,請專家解讀上述征求意見稿對干細胞產業的影響。

          李一佳博士

          ? 清華長三角研究院細胞藥物轉化公共服務平臺主任

          ? 上?,F代服務業聯合會醫療服務專業委員會理事

          ? 曾任云南省干細胞庫主任

          ? 清華大學生物學和北京大學經濟學雙學士

          ? 墨爾本大學神經科學博士

          ? 蒙納士大學博士后,師從國際著名干細胞科學家Alan Trounson教授,專注干細胞與CAR-T技術研究


          作為干細胞領域專家,能否談談您對這份征求意見稿的第一印象?

          李一佳博士:

          兩個字“利好”!

          首先,征求意見稿明確了一個重要問題,那就是哪幾類干細胞可以按照NMPA的監管進行藥物申報,包括人源性的成體干細胞(其中的代表就是現在被最廣泛研究的各種來源的間充質干細胞)、人胚干細胞和誘導性多能干細胞擴增、誘導分化,或成熟體細胞轉化/分化獲得的干細胞及衍生細胞。把范圍講清楚了,這對研究者、從業人員、投資人及其他市場參與者,都是明確的政策信號。

          征求意見稿不僅明確可以申請藥物的單純的細胞類型,還前瞻性地指明組織工程復合材料也在可申報范圍內。這充分顯示了這份征求意見稿是在廣泛調研的基礎上起草的,代表了目前行業最為前沿的研究和發展方向。

          當然,針對此前關于干細胞研究出現的一些問題,比如說對基因修改帶來的倫理學上的復雜爭議,征求意見稿也做了積極的回應,明確了人源性干細胞研究可以做基因遞送和修飾,但前提是要探究殘留風險,要對非目的細胞、非預期變化等雜質的風險有預案,有保障機制。這是指導原則成熟度的體現:充分開放,但前置風險管理。在通過風險管理保障干細胞產品質量之外,征求意見稿推薦盡量采取連續、密閉式生產工藝。這是在非常微觀的層面對從業者以一種非強制的方式進行指導,以避免環境污染。如何按照指導原則進行有針對性地流程設計、風控設計,值得業界思考。

          您認為這份征求意見稿中最值得從業者關注的地方是什么?

          李一佳博士:

          在我看來,最為重要的一條是“生產用細胞,一般來源于供者(自體或異體),也可能來源于細胞庫”。為什么說這條最值得關注,是因為目前最困擾生產企業,尤其是CDMO企業的核心問題就是干細胞的來源。以前沒有指導原則進行明確,相當于大家摸著石頭過河,總要面臨應用或合規上的風險。有了明確的指導,企業可以和國家設立的干細胞庫合作,對接國家人類遺傳中心,能較好地規范干細胞來源、控制在倫理等問題上的風險。

          可否從生產工藝角度談談征求意見稿的意義?

          李一佳博士:

          可以從幾個方面來看積極意義:

          ? 首先是關于研究級試劑的使用。征求意見稿明確了在生產工藝中無法避免使用研究級試劑的環境應該如何處理。

          ? 其次是細胞培養工藝。征求意見稿明確了除2D外,如果研究中要使用微載體,研究人員應做哪些具體的分析。這相當于支持了未來3D培養系統,具有前瞻性。

          ? 再者,在制劑工藝上明確了可以采用新鮮細胞,也可以使用凍存細胞,充分考慮了不同市場參與者的情況,在政策上充分考慮了靈活性。

          ? 另外還有一些細則,如鼓勵采用先進的帶有在線監測的程序降溫儀,對哪些工藝需要驗證做出了明確要求,以及質量研究中諸多細則,都為我們研究中的實際操作給出了可行性很高的指導。

          在干細胞藥物研發方面、哪些領域的技術相對成熟?

          李一佳博士:

          間充質干細胞的臨床試驗最為廣泛,間充質干細胞能夠分泌連接蛋白,幫助細胞間的連接、促進細胞間電能力、電傳導的恢復,它的免疫原性低,具有可用性、可擴增性、可移植性等特點,因此具有較為廣泛的臨床意義。目前在膝骨關節炎、GvHD(移植物抗宿主?。?、肺纖維化、新冠肺、糖尿病足等方面均有多個成功案例[2],并且國際上已經有少數間充質干細胞產品實現了商業化。

          同時,使IPSC(誘導多潛能干細胞)來源干細胞或者HESC(人類胚胎干細胞)來源干細胞向間充質干細胞轉化的研發也已經較為成熟。

          能否談談征求意見稿對干細胞產業的影響?

          李一佳博士:

          征求意見稿更加明確了干細胞的產業化路徑,強調了GMP的要求,將會大大利好有經驗的CDMO企業,以及擁有藥品申報經驗的干細胞藥企。這類企業若能抓住機遇,幫助干細胞產品實現產業轉化,應該能有較好的經濟回報。當然,這要建立在與監管當局充分溝通,把指導原則吃準、吃透的基礎上。我相信很多從業者已經跟我一樣躍躍欲試,為即將到來的人源性干細胞研究和商業化黃金發展期做足準備。

          您對行業投資者有什么要說的?

          李一佳博士:

          在我看來,最為重要的一條是“生產用細胞,一般來源于供者(自體或異體),也可能來源于細胞庫”。為什么說這條最值得關注,是因為目前最困擾生產企業,尤其是CDMO企業的核心問題就是干細胞的來源。以前沒有指導原則進行明確,相當于大家摸著石頭過河,總要面臨應用或合規上的風險。有了明確的指導,企業可以和國家設立的干細胞庫合作,對接國家人類遺傳中心,能較好地規范干細胞來源、控制在倫理等問題上的風險。

          附:干細胞小科普

          通俗來講,干細胞就像是生命的種子,是一種可以自我更新和再生的多功能細胞。在一定條件下,可分化成多種功能細胞,具有修復各種組織功能和再生器官的能力,被醫學界稱為“萬能細胞”。

          自體干細胞來源于自體,有幾種來源,包括:通過技術手段將自體干細胞數量擴增;以自體體細胞為原料細胞,利用基因技術在體外通過病毒或微病毒載體導入基因,逆向分化成為“誘導多潛能干細胞”;或由自體全能干細胞誘導產生。

          異體干細胞主要從第三者的細胞或組織而來;廣意上,異體干細胞還包含異種來源的干細胞,如以動物為來源的干細胞[3]。

          干細胞具有分化和自我復制兩大功能,在臨床治療上具有重大意義。干細胞治療,就是通過研究干細胞分化和自我復制功能的機理,利用干細胞修復或替代因外傷、衰老或疾病而死亡或受損傷的細胞,組織和器官,或利用其分泌的神經營養因子、抗凋亡因子等,參與人體的自我修復,如血管生長、骨骼修復、造血等[4] 。

          參考資料:

          [1] 關于公開征求《人源性干細胞產品藥學研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》意見的通知,http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=b52971c09a2cb65e

          [2]據本文作者進一步了解,截至目前,國內共有16款間充質干細胞藥物獲NMPA臨床試驗默示許可,進入臨床試驗階段。

          [3]Stem Cells Market Analysis,https://www.coherentmarketinsights.com/market-insight/stem-cells-market-4222.

          [4]Stem Cell Therapy Market,https://www.biospace.com/article/stem-cell-therapy-market-top-5-trends-fueling-the-industry-revenue-through-2025/

          《間充質干細胞基礎與臨床(第二版)》,韓忠朝,李宗金,韓之波,生命科學出版社,2019

          《干細胞臨床研究質控體系的建立》,劉晶,人民衛生出版社,2017

          《細胞治療產品采集、制備和使用管理的國際標準》,[美] 細胞治療認證委員會,清華大學出版社,2017

          《細胞和基因治療產品的臨床前研究評價指南》,[美] 食品與藥品監督管理局,清華大學出版社,2017

          《臍帶血采集、儲存、分布和應用管理》,[美] 細胞治療認證委員會,清華大學出版社,2017

          《細胞治療通用標準》,[美] 細胞治療認證委員會,清華大學出版社,2017

          本文中的觀點僅代表受訪者個人觀點,并不一定反映安永全球機構或其成員機構的觀點。


           

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